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感知机械刺激(例如触摸或血压)的能力对于人类和整个动物界的生理过程至关重要。在一项新的研究中，斯克里普斯研究中心的科学家展示了感觉离子通道 PIEZO1 如何响应机械刺激而改变形状，揭示了有关该蛋白质如何发挥作用的关键信息。

在 2023 年 8 月 16 日发表在《自然》杂志上的这项研究中，研究人员描述了传感器嵌入细胞质膜(其自然工作环境)时的形状和构象。

通过用荧光分子标记蛋白质的不同区域并直接测量它们之间的距离，研究人员表明，当 PIEZO1 位于质膜中时，它具有扩张的构象，这与之前无细胞预测的收缩的杯状构象形成鲜明对比。结构模型。这一结构发现可能会导致未来的药物发现应用，例如筛选与先天性 PIEZO1 缺陷相关的疾病(例如常染色体隐性先天性淋巴发育不良和遗传性干细胞增多症)相关的有效药物。

“我们的结果表明细胞环境如何塑造 PIEZO1 的结构，并揭示通道激活背后的基本分子运动，”资深作者、斯克里普斯研究中心多里斯神经科学中心教授、霍华德休斯医学研究所研究员Ardem Patapoutian博士说。Patapoutian 因发现 PIEZO1 和 PIEZO2 获得2021 年诺贝尔生理学或医学奖，PIEZO1 和 PIEZO2 是细胞对机械刺激做出反应的关键受体。

研究小组想要解决一个悬而未决的问题：这些蛋白质如何将机械刺激转化为电信号，这是神经系统的货币?回答这个问题将有助于深入了解导致 PIEZO 受体在不同条件下发生故障的原因。

PIEZO1 的形状像一个三叶螺旋桨，其叶片被认为是机械力的主要传感器，因此了解其结构对于了解传感器的工作原理至关重要。然而，先前基于电子显微镜的模型缺乏有关这些叶片尖端如何构造的信息。此外，这些先前的研究是在分离的无膜蛋白质上进行的，这意味着它们预测 PIEZO1 在实际细胞环境中的形状和运动的能力有限。

为了克服这些限制，Patapoutian 的团队使用了 MINFLUX 和 iPALM 显微镜，它们捕获了纳米级细节，并使团队能够在细胞膜的背景下可视化单个 PIEZO1 分子。

“在细胞环境中评估 PIEZO1 只是超分辨率显微镜潜力的一个例子，它可能成为斯克里普斯研究所各种研究项目的变革性研究工具，”共同作者、斯克里普斯研究所所长斯科特·亨德森 (Scott Henderson)说。研究核心显微镜设施和综合结构与计算生物学系教授。

研究人员用荧光标记标记了 PIEZO1，并使用显微镜在不同情况下对蛋白质进行成像：静止时、暴露于化学抑制剂时以及通过细胞膜拉伸激活时。

他们发现，当 PIEZO1 未受到机械刺激时，其叶片会处于展开的构象。这与早期的无膜结构模型形成鲜明对比——没有细胞膜(细胞膜对 PIEZO1 的叶片施加压平压力)，叶片会折叠成更像杯状的构象。

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